종양 내부인자

암과 RAS 신호경로

RAS GTPases는 정상적인 성장 신호 조절에 관여하는 KRAS, HRAS, NRAS 단백질을 암호화하는 3개의 유전자로, 돌연변이 획득 시 종양발생을 유도한다고 알려진 종양 유전자 (oncogene)이기도 하다. RAS 돌연변이는 전 세계 전체 암 환자의 25%에서 발견되며 특히 폐암, 대장암, 췌장암 환자에서 높은 빈도로 발견되고 있습니다. 지난 40년간 RAS 변이 암 치료제를 개발하려는 시도가 많았으나 모두 실패하여 약물 개발이 불가능한 표적이라고 평가되었습니다. 최근 KRAS 돌연변이의 14%를 차지하고 있는 KRAS G12C 변이 단백질에 직접 공유결합하여 그 기능을 억제하는 Lumakras (sotorasib, AMG510, Merck)의 FDA 승인으로 다른 RAS 돌연변이 암종 치료제에 대한 희망과 기대가 커졌습니다.

티씨노바이오사이언스에서는 KRAS 변이암 치료제로 ULK1 저해제 (Best-in-class)와 '표적 S' 저해제 및 ‘표적 P’저해제 (First-in-class)를 개발하고 있습니다.

RAS 변이암에서 ULK1 저해제

ULK1은 serine/threonine 단백질 키나아제로 에너지 결핍 (starvation), 산화작용 (oxidation) 과 같은 세포 스트레스 환경에서 자가포식 과정을 유도하는 데 관여합니다. 자가포식은 암세포의 면역 회피뿐만 아니라 생존, 약물 내성에도 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있습니다. 흥미롭게도, KRAS 돌연변이 암세포에서 ULK1과 MEK가 동시에 억제되었을 때, ULK1의 저해가 MEK 저해제의 항암효능을 향상하는 것으로 보고되었습니다 (AACR-EORTC 포스터 발표).

티씨노바이오사이언스에서는 ULK1과 MEK 간의 합성치사 관계 (synthetic lethality)를 이용하여 ULK1 저해제를 개발하고 있습니다. ULK1 저해제와 MEK 저해제 병용치료는 1) KRAS G12C 돌연변이 외의 다른 돌연변이 암도 적용 가능하며, 2) MEK 저해제의 동량 또는 더 낮은 용량에서도 개선된 치료 효과를 기대할 수 있습니다.