RAS GTPases는 정상적인 성장 신호 조절에 관여하는 KRAS, HRAS, NRAS 단백질을 암호화하는 3개의 유전자로, 돌연변이 획득 시 종양발생을 유도한다고 알려진 암 유발 유전자 (oncogene)이기도 합니다. RAS 돌연변이는 전 세계 전체 암 환자의 25%에서 발견되며 특히 폐암, 대장암, 췌장암 환자에서 높은 빈도로 발견되고 있습니다. 지난 40년간 RAS 변이 암 치료제를 개발하려는 시도가 많았으나 모두 실패하여 약물 개발이 불가능한 표적이라고 평가되었습니다.

KRAS 돌연변이의 약 14%를 차지하는 KRAS G12C를 직접 표적하는 Lumakras®와 Krazati®는 FDA 승인을 받아 사용되고 있습니다. 최근에는 pan-KRAS 저해제 daraxonrasib의 췌장암 대상 임상 3상에서 유의한 효능이 보고되었으며, KRAS 변이 난치암 치료에 대한 기대를 높이고 있습니다. 이 pan-KRAS 저해제도 투여 환자에서 저항성이 발생하고 있으며, 그 저항성 기전으로는 표적자체의 변화(변이), 우회 신호 활성화, 세포 생존 프로그램 작동 등이 알려져 있습니다. 자가포식 활성화가 이 세포 생존 프로그램 중 대표적인 저항성 기전으로 알려져 있습니다.

티씨노바이오사이언스는 다양한 KRAS 변이 암종에서 pan-KRAS 저해제 처리에 따라 ULK1 발현과 자가포식 신호가 증가함을 확인하였으며, 자가포식 활성화가 ADC 저항성 기전으로 보고된 점에 착안해 pan-KRAS 저해제 병용 파트너로 ‘ULK1 PROTAC’과 이중 페이로드 ADC용 ‘ULK1 페이로드’를 개발하고 있습니다.

ULK1은 serine/threonine 단백질 키나아제로 에너지 결핍 (starvation), 산화작용 (oxidation) 과 같은 세포 스트레스 환경에서 자가포식 과정을 유도하는 데 관여합니다. 자가포식은 암세포의 면역 회피뿐만 아니라 생존, 약물 내성에도 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있습니다. 흥미롭게도, KRAS 돌연변이 암세포에서 ULK1과 MEK가 동시에 억제되었을 때, ULK1의 저해가 MEK 저해제의 항암효능을 향상하는 것으로 보고되었습니다. (2019 AACR-NCI-EORTC 포스터 발췌)

티씨노바이오사이언스에서는 KRAS 변이암의 암 취약성을 표적하는 약물로, pan-RAS 저해제와 병용 가능한 ULK1 PROTAC/페이로드를 개발하고 있습니다. 이러한 병용치료법은 1) KRAS G12C 돌연변이 외의 다른 돌연변이 암도 적용 가능하며, 2) 병용 시, 기존 표적항암제의 동량 또는 더 낮은 용량에서도 개선된 치료 효과를 기대할 수 있습니다.